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Uno studio prospettico preliminare ha mostrato che la metà delle pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo ha raggiunto il controllo della malattia mediante trattamento con la combinazione di un inibitore PARP ( poli-ADP ribosio polimerasi ) e un farmaco anti PD-1.

13 delle 46 pazienti valutabili hanno ottenuto una risposta obiettiva al trattamento con Niraparib ( Zejula ) più Pembrolizumab ( Keytruda ); altre 10 pazienti hanno ottenuto la stabilizzazione della malattia.
Attività clinica è stata osservata anche nelle donne senza mutazioni germinali di BRCA.

La trombocitopenia associata a Niraparib è stata minimizzata utilizzando una dose iniziale ridotta e l’incidenza di eventi avversi immunomediati non è aumentata o peggiorata con l’aggiunta di un inibitore di PD-1.

La combinazione terapeutica ha un’attività antitumorale duratura nelle pazienti con tumore alla mammella triplo negativo.
L’attività clinica è stata osservata sia nelle donne con BRCA mutato sia in quelle con BRCA wild-type.
Cinque pazienti hanno ottenuto benefici a lungo termine, per un periodo superiore a un anno.

Diversi studi sugli inibitori di PARP in monoterapia hanno mostrato una attività clinica nei tumori alla mammella triplo negativi associati a mutazioni germinali di BRCA, ma non in altri sottogruppi.
Gli inibitori di PD-1 in monoterapia hanno invece dimostrato un’attività clinica modesta nelle pazienti con tumori triplo negativi con espressione di PD-L-1, precedentemente trattate.

Studi preclinici hanno indicato una potenziale interazione sinergica tra inibitori PARP e inibitori PD-1, indipendentemente dalla mutazione di BRCA o dall'espressione di PD-1.
Una possibile spiegazione di questo meccanismo riguarda l’attivazione della via di segnalazione STING per la presenza di DNA anomalo nel citoplasma, parte di DNA non-riparato indotto da Niraparib.
L’attivazione di STING è associata ad aumento dell’espressione e al rilascio di interferoni di tipo 1, induzione di interferone gamma e all’infiltrazione intratumorale di cellule T effettrici.

Lo studio di fase II TOPACIO ha valutato il razionale per la terapia di combinazione inibitore PARP e inibitore PD-1 nei tumori al seno triplo negativi.
Lo studio ha coinvolto pazienti con tumore triplo negativo recidivato o progressivo.
Le pazienti eleggibili avevano ricevuto in precedenza non più di due linee di terapia citotossica per la malattia avanzata.
Sono state escluse dall'analisi le pazienti con storia di utilizzo di inibitori PD-1, inibitori PD-L1, inibitori PD-L2 o inibitori di PARP.

Niraparib è stato somministrato per via orale una volta al giorno al dosaggio di 200 mg, mentre Pembrolizumab al dosaggio di 200 mg è stato somministrato per via endovenosa ogni 21 giorni.

L’endpoint principale dello studio era il tasso di risposta oggettiva ( ORR ).

Sono stati arruolati 55 pazienti di età media pari a 54 anni. Quasi l’80% aveva ricevuto una terapia citotossica neoadiuvante o adiuvante; il 38% era stato esposto a terapia a base di Platino e il 35% non aveva ricevuto trattamenti precedenti per il tumore mammario triplo negativo.

Il trattamento con la combinazione è risultato associato a 3 risposte complete e 10 risposte parziali per un tasso di risposta obiettiva pari al 28%.
L’aggiunta di 10 pazienti con malattia stabile ha portato il tasso di controllo della malattia al 50% ( 23 su 46 pazienti valutabili ).
Nove donne hanno continuato il trattamento: 2 hanno ottenuto risposta completa, 6 risposta parziale e 1 stabilizzazione della malattia.

Tra le pazienti valutabili per lo status dei biomarcatori, 15 presentavano mutazioni di BRCA, 5 avevano mutazioni nel processo di riprazione per ricombinazione omologa ( HRR ) ( escluse le mutazioni di BRCA ), 20 non presentavano mutazioni di BRCA e HRR, 25 erano positive a PD-L1 e 13 erano negative a PD-L1.

Nove delle 15 pazienti con mutazioni di BRCA hanno ottenuto una risposta obiettiva e altre tre donne hanno raggiunto stabilizzazione della malattia, per un tasso di controllo del tumore pari all’80%.
Le 20 pazienti con mutazioni di HRR o BRCA hanno ottenuto un tasso di risposta pari al 55% e un tasso di controllo della malattia pari all’80%.
Nove delle 25 pazienti con tumori PD-L1 positivi hanno ottenuto una risposta obiettiva e 13 il controllo della malattia.
La durata media della risposta non è stata ancora raggiunta.

Le pazienti con mutazioni di BRCA avevano una sopravvivenza libera da progressione pari a 8.3 mesi, mentre le 20 pazienti con mutazioni di HRR o BRCA avevano una sopravvivenza senza progressione pari a 6.4 mesi.

Gli eventi avversi più frequenti erano: nausea ( 55% ), fatigue ( 42% ), anemia ( 31% ), trombocitopenia ( 24% ) e costipazione ( 20% ).
Gli eventi avversi di grado 3 o superiore erano anemia ( 15% ), trombocitopenia ( 13% ) e fatigue ( 7% ). ( Xagena2018 )

Fonte: American Society of Clinical Oncology - ASCO Meeting, 2018

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